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Los Omega-3

Hace cuatro décadas, los estudiantes de medicina en Dinamarca Jørn Dyerberg y Hans Olaf Bang, viajaron al oeste a través de la capa de hielo de Groenlandia en trineos tirados por perros para probar una teoría. Durante muchos años, antes de su viaje, no existían informes anecdóticos de que los esquimales de Groenlandia tuvieran una baja incidencia de enfermedades del corazón; Dyerberg y Bang especularon que esto estaba relacionado con los altos niveles de ácidos grasos poliinsaturados AGPI (PUFA, por sus siglas en inglés) del pez nativo que las personas consumían a diario. Después de la recolección y el análisis de las puntuaciones de las muestras de sangre, su hipótesis se confirmó, y desde entonces la comunidad médica y científica ha estado en una búsqueda para determinar exactamente cómo los AGPI imparten efectos protectores y qué cantidad debe ser ingerida con el fin de lograr tales beneficios. Sin embargo, cerca de 40 años y miles de estudios publicados más tarde, no han sido suficientes y estas preguntas siguen, en gran medida, sin respuesta.

La enfermedad cardiovascular aún tiene un enorme impacto en la salud y la economía del mundo, por lo que es más urgente que los profesionales encuentren y pongan en práctica estrategias de prevención de bajo costo.

La enfermedad cardiovascular aún tiene un enorme impacto en la salud y la economía del mundo, por lo que es más urgente que los profesionales encuentren y pongan en práctica estrategias de prevención de bajo costo. La ingestión de AGPI, específicamente los AGPI n-3 que se encuentran en el pescado (comúnmente conocidos como omega-3), podrían servir como la solución perfecta, pero la falta de comprensión sobre su funcionamiento –mientras la controversia sobre si realmente funcionan continúa- ha hecho casi imposible implementar adecuadamente su uso clínico. Por lo tanto, se necesita un esfuerzo coordinado para establecer un mecanismo por el cual los AGPI n-3 funcionan en el metabolismo normal con el fin de desarrollar paradigmas terapéuticos adecuados y aclarar su eficacia en la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

El misterio de los AGPI

La enfermedad cardiovascular puede afectar a cualquier parte del sistema circulatorio, que abarca desde el corazón y arterias principales, hasta las venas y capilares. Sus causas son diversas, así como lo son sus tratamientos, que incluyen compuestos que ejercen vasodilatación, anti-inflamación, anti-trombosis (reducción de la formación de coágulos de sangre), anti-arritmia (supresión de ritmos cardiacos anormales) y efectos para la reducción del ritmo cardiaco. Los alimentos ricos en AGPI y los suplementos dietéticos, han mostrado ser una promesa terapéutica en prácticamente todas estas áreas. Uno de los potenciales terapéuticos más intrigantes de los AGPI n-3 es su aplicación en el tratamiento y prevención de insuficiencia cardiaca1. Los AGPI del aceite de pescado, en particular el ácido docosahexaenoico (DHA), han demostrado en varios modelos animales con insuficiencia cardiaca, mejorar la función cardiaca y la eficiencia en el bombeo de sangre. Estos hallazgos han sido apoyados recientemente por los ensayos clínicos controlados con placebo que demuestran que la ingestión diaria de DHA y otro aceite de pescado rico en AGPI, el ácido eicosapentaenoico (EPA), durante al menos un año, mejoró la función del ventrículo izquierdo y la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca establecida2. Además, se han reportado cambios clínicamente significativos en la función del mismo ventrículo a los 3 meses de haber iniciado el tratamiento con los AGPI n-3.3

A pesar de estas evidencias prometedoras, los resultados de los grandes meta-análisis y ensayos clínicos con AGPI y el riesgo de enfermedades cardiacas han sido mezclados, aumentando las preocupaciones de que las pruebas iniciales hayan sido engañosas con respecto a su eficacia. Por ejemplo, una revisión publicada en septiembre en la revista de la Asociación Médica de Estados Unidos, encontró que el aumento de la ingestión de AGPI no redujo el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al corazón o muerte4. Las razones para esta disparidad se pueden atribuir a una variedad de factores, incluyendo la consideración de estudios que carecen de suficiente potencia estadística y el uso de metodologías diferentes para determinar los niveles séricos y tisulares de AGPI. Probablemente, la mayor limitación para una correcta evaluación de los resultados de muchos ensayos clínicos sea que variaron tan ampliamente en el tipo de AGPI n-3 dado, en la dosis, la formulación (por ejemplo, cápsulas o aceite) y la duración del tratamiento. Estas variantes reflejan la poca comprensión en relación con el mecanismo de acción.

Si entendiéramos mejor cómo estos compuestos actúan en el cuerpo, entonces los ensayos clínicos en relación con su uso, podrían ser mejorados y diseñados para ser más reproducibles. Lo que los investigadores han aprendido acerca de los mecanismos de la terapia de AGPI n-3, nos ha llevado a proponer una nueva hipótesis que puede ayudar a conciliar la controversia, uniendo los efectos bien categorizados de los AGPI n-3 con las cuestiones aún sin resolver.

El destino metabólico de los AGPI

Debido a que los ácidos grasos de cadena larga se someten a muchas vías diferentes de metabolismo enzimático y no enzimático, la identificación de cómo los AGPI son terapéuticamente eficaces para los males cardiovasculares, ha sido particularmente difícil de alcanzar. Hasta hace poco, los investigadores han enfocado la mayor parte de su atención en la incorporación de EPA y DHA en los fosfolípidos de la membrana y la oxidación enzimática de estos compuestos, con moléculas de señalización llamadas eicosanoides. La evidencia experimental sugiere que el aumento de los niveles de EPA/DHA en las membranas, reduce la agregación plaquetaria y disminuye la expresión de genes que promueven la inflamación y la acumulación de ácidos grasos en las arterias.

Un apoyo más extenso de los efectos de eicosanoides mediados de los AGPI n-3, proviene del descubrimiento de Charles Serhan de la Escuela de Medicina de Harvard y sus colegas, de una nueva familia de eicosanoides derivados del EPA y DHA5. Este grupo de compuestos con propiedades potentes ayudan a apagar el "fuego" de la inflamación, lo que lleva a su designación como resolvinas y que en este momento están en fase de estudio por su potencial efecto de alivio del dolor, entre otros efectos terapéuticos. Aparte de estos beneficios, la creciente evidencia experimental sugiere que la atribución de los beneficios de la terapia de AGPI n-3 para el tratamiento de enfermedad cardiovascular únicamente mediada por los efectos de eicosanoides es extremadamente simplista.

La evidencia experimental sugiere que el aumento de los niveles de EPA/DHA en las membranas, reduce la agregación plaquetaria y disminuye la expresión de genes que promueven la inflamación y la acumulación de ácidos grasos en las arterias.

Las consecuencias fisiológicas de que los AGPI n-3 se incorporen en los fosfolípidos de la membrana, son especialmente importantes en los tejidos excitables altamente oxidativos, tales como el corazón. Aquí, la composición de fosfolípidos es crítica para la estructura adecuada de la membrana, asegurando así el mantenimiento de la actividad del canal iónico, carga de separación y conservación de la energía –todas necesarias para una función cardíaca adecuada. Varios estudios han propuesto que los EPA y DHA modifican directamente el intercambio de iones a través de la membrana plasmática de los cardiomiocitos, lo que puede explicar en parte las propiedades anti-arrítmicas los AGPI.

También se ha demostrado que los AGPI se incorporan en las membranas de organelos dentro de la célula. Un posible sitio de incorporación de estos es en la cardiolipina, un fosfolípido único de las mitocondrias que ayuda a mantener el gradiente electroquímico necesario para la fosforilación oxidativa, la cual genera energía para la célula. Recientes hallazgos en modelos animales con insuficiencia cardiaca han demostrado que la alteración de la estructura de cardiolipina resultado del aumento de la función ventricular izquierda es similar al efecto visto con el tratamiento de EPA/DHA. Sin embargo, aún no está claro cómo la alteración de la estructura de cardiolipina por incorporación de EPA/DHA podría mejorar la función mitocondrial y mejorar la energética cardíaca.

Finalmente, aparte de la síntesis de eicosanoides y otras rutas enzimáticas bien caracterizadas en las que se sabe que los AGPI se oxidan, estos compuestos son propensos a la oxidación espontánea no enzimática a causa de su estructura altamente insaturada. Estas reacciones forman en última instancia, los peróxidos de lípidos, aldehídos reactivos y otros lípidos electrófilos que tienen diversos efectos biológicos.

De todos los AGPI, el DHA es el más susceptible a la oxidación espontánea debido a su estructura química. Hasta la fecha, este tipo de vías de oxidación no enzimáticas y sus productos, han sido ampliamente ignorados por los investigadores, en parte por la sospecha de que la tasa de oxidación no-enzimática de los AGPI n-3 in vivo es insignificante. Aunado a ello, el dogma respecto a los peróxidos de lípidos siempre ha sido que son tóxicos y no deseables, la posibilidad de que puedan estar implicados en la mediación del efecto beneficioso de los AGPI n-3 es contrario a la intuición establecida.

La acumulación de evidencia sugiere que los AGPI espontáneamente oxidados pueden ser beneficiosos en muchos contextos por ser agonistas altamente reactivos para ciertos receptores. Por ejemplo, informes recientes demuestran que el DHA oxidado tiene una alta afinidad para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) de la familia de factores de transcripción, los cuales regulan la diferenciación celular, el desarrollo, el metabolismo y la tumorigénesis. Por otra parte, el DHA oxidado tiene un efecto de activación PPAR mayor que cualquier otro ligando de PPAR probado6. Estos hallazgos podrían tener amplias implicaciones clínicas, ya que indican que la peroxidación DHA in vivo podría mejorar, en gran medida, su potencia como agonista de PPAR-una clase de fármacos ampliamente prescritos que tratan una variedad de malestares, que van del colesterol alto a la diabetes tipo 2.

Además, más allá de las funciones beneficiosas de los mismos AGPI oxidados, los subproductos derivados del “estrés-lipoxidativo” de los AGPI –las mismas moléculas que se cree que inducen daño- podrían, de hecho, estar haciéndole bien al cuerpo.

Los AGPI y el estrés

Mitrídates VI, rey del Ponto y Armenia Menor, en el norte de Anatolia (actual Turquía), alrededor de 120 a C. a 63 a C., era una persona visionaria y muy perceptiva, que entendía que un poco de estrés puede ser algo bueno. Aterrorizado de sucumbir a la misma suerte que su padre, quien fue asesinado por envenenamiento en su propio banquete, Mitrídates comenzó la ingestión de dosis sub-letales de venenos para desarrollar inmunidad a ellos, un ejemplo de la vida real de La princesa prometida de Wesley.

El beneficio de esta práctica, que en los tiempos modernos se conoce como hormesis, se cree que deriva del hecho de que en bajas cantidades sub-tóxicas, venenos, toxinas y otros tipos de estrés, incrementarán los antioxidantes y las enzimas de desintoxicación en el hígado, corazón y otros órganos importantes, aumentando así la capacidad natural del cuerpo para desintoxicarse y protegerse contra futuras exposiciones a esas mismas toxinas. ¿Podría ser eso lo que está pasando con los AGPI n-3 en el corazón? ¿Podrían los productos oxidados altamente reactivos generados a partir de la oxidación de los AGPI, causar adaptaciones en el corazón -tales como alteraciones bioquímicas/biofísicas de las membranas y el aumento de los genes cardio-protectores– que, posteriormente protejan al órgano vital contra las enfermedades y el estrés?

Desde hace tiempo se sabe que el hydroxynonenal-4, un aldehído formado a partir de la oxidación de los AGPI n-6 (que se encuentra principalmente en los aceites de maíz y vegetales y en una gran parte de nuestra dieta), pueden ayudar y dañar el corazón. A concentraciones subtóxicas (= 10µM), el hydroxynonenal-4 ejerce un efecto beneficioso hormético, que activa las vías genéticas de la respuesta de los antioxidantes. Sin embargo, en concentraciones más altas, este compuesto causa muerte celular. Yan Zhang, de la Escuela Universitaria de Medicina Keio en Tokio y sus colegas, mostraron recientemente que el tratamiento de cardiomiocitos con dosis pequeñas, subtóxicas (5µM), de hydroxynonenal-4 ofrece protección contra la exposición posterior a dosis tóxicas (= 20µM)7. Este grupo mostró además la relevancia fisiológica de este efecto por el pretratamiento de los ratones con hydroxynonenal-4 antes de la restricción de su suministro de sangre coronaria y mostró que a los ratones tratados les fue mejor: murió menos del tejido ventricular tras el ataque al corazón simulado.

¿Podrían los productos oxidados altamente reactivos generados a partir de la oxidación de los AGPI, causar adaptaciones en el corazón que lo protejan contra las enfermedades y el estrés?

Los científicos apenas están comenzando a dilucidar los mediadores moleculares de estas respuestas positivas a la hormesis, pero estudios recientes han remarcado una serie de posibilidades, incluyendo el incremento de la biosíntesis de aminoácidos, el aumento de la expresión de genes antioxidantes/anti-inflamatorios y la biogénesis mitocondrial. Algunos análisis, como el que acabamos de describir llevado a cabo por Zhang y sus colegas, han implicado específicamente a la participación del factor de transcripción NF-E2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) en la desintoxicación y el aumento de los genes antioxidantes en respuesta a la oxidación de los AGPI. Además, un estudio reciente realizado en nuestro laboratorio mostró que los ratones alimentados con una dieta alta en grasa enriquecida con AGPI n-3, mostraron un aumento en los AGPI n-3 derivados de 4-hydroxyhexenal y un aumento de las enzimas mediadas de Nrf2 en el corazón8. El resultado neto fue un gran aumento de la actividad de la enzima antioxidante, una disminución de la producción de especies reactivas del oxígeno mitocondrial (ROS) y un aumento en los niveles del glutatión antioxidante y enzimas relacionadas.

Otros estudios en animales han reportado un aumento parecido en la expresión de las enzimas antioxidantes/anti-inflamatorios en el corazón después de la suplementación dietética de AGPI 3-n y estudios clínicos han demostrado efectos similares en los humanos. Varios ensayos han reportado incrementos en los niveles de enzimas antioxidantes en la sangre de los pacientes que toman AGPI n-3, y en algunos casos se demostró que la peroxidación lipídica precedía a la elevación de estas enzimas. Por otra parte, un pequeño ensayo clínico llevado a cabo por Rodrigo Castillo y sus colegas de la Universidad de Chile, recientemente mostró que 2 semanas de tratamiento con aceite de pescado y vitamina E antes de una cirugía de revascularización cardiaca, aumentó la actividad antioxidante y suprimió la activación del factor de la transcripción pro-inflamatoria NFkB en el miocardio, lo que llevó a una reducción en la inflamación y el estrés oxidativo durante el procedimiento.9

Además, es posible que una gran parte de los efectos electrofisiológicos atribuidos a los AGPI n-3, podrían ser dependientes de su oxidación. Un estudio interesante dirigido por Sébastien Jude de Nutrición, Crecimiento y Cáncer, en Francia, mostró que los efectos electrofisiológicos del DHA en la corriente transitoria externa en cardiomiocitos solo estaban presentes cuando el DHA se oxidaba con una pequeña cantidad de peróxido de hidrógeno; el DHA por sí mismo era mucho menos eficaz10. Este hallazgo llevó a los autores a especular que quizás son los derivados del óxido del DHA, los responsables de los muchos efectos electrofisiológicos del DHA observado hasta la fecha -sobre todo en placas de cultivo, en los que el DHA está expuesto al aire de la habitación y, por lo tanto, aumenta la probabilidad de que se oxide.

Estos resultados apuntan a la idea de que los productos formados durante la oxidación de los AGPI contribuyen a los beneficios cardiacos observados hasta ahora. De ser cierto, este mecanismo sería muy importante desde el punto de vista clínico: en teoría, bajos niveles de estrés oxidativo, podrían proteger al corazón de una amplia gama de otros factores de estrés, incluyendo la enfermedad metabólica, infecciones, envejecimiento e isquemia. Así que, al parecer, Mitrídates pudo no haber inventado la idea de construir tolerancia al exponerse a niveles subletales de veneno, los procesos biológicos naturales en función en su propio cuerpo, pudieron haber ya estado empleando la misma estrategia.

Instrucciones futuras

Si los productos lipoxidativos derivados del AGPI n-3 son, de hecho, al menos parcialmente responsables de los efectos terapéuticos observados, seguiría que cualquier estado fisiológico que resultara en la oxidación continua de estrés -tales como enfermedad cardiovascular o metabólica- impulsaría una mayor formación de producto lipoxidativo en presencia de EPA y DHA. Esta hipótesis es controvertida porque contradice los paradigmas existentes sobre la relación entre el estrés oxidativo y la enfermedad, pero creemos que la evidencia presentada anteriormente ciertamente parece desafiar los paradigmas.

Sin embargo, hay que destacar, que el hydroxyhexenal 4 y todos productos lipoxidativos derivados de los AGPI n-3, afectarán los tejidos y sistemas de órganos de forma diferente dependiendo de su capacidad de adaptarse positivamente al estrés lipoxidativo leve. Por lo tanto, los efectos protectores de estos compuestos se manifestarían en mayor medida en los órganos con gran capacidad antioxidante, tales como el corazón. Por otra parte, se espera que esta adaptación requiera de varios días o semanas para que sea óptima, un hecho que podría explicar por qué el consumo a largo plazo de los AGPI pareciera ser el más beneficioso. Estas consideraciones podrían informar sobre el desarrollo de estrategias de dosificaciones pertinentes y adecuadas en el uso de los AGPI n-3 en clínicas. En consecuencia, la idea de que muchos de los amplios efectos de los AGPI n-3 en la enfermedad cardiovascular pueden ser explicados por productos lipoxidativos derivados de ellos, es merecedora de una evaluación rigurosa.


Fuente: Anderson EJ y Taylor DA. The Scientist Magazine
Ethan J. Anderson es profesor asistente y David A. Taylor es profesor y presidente del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Carolina del Este (ECU) en Greenville, Carolina del Norte. Anderson también es miembro afiliado del Instituto de Diabetes y Obesidad de Carolina del Este en ECU.

Referencias:

1. M.K. Duda, (et al.), “Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure: mechanisms and clinical potential”, Cardiovasc Res, 84:33-41, 2009
2. S. Nodari, (et al.), “Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on left ventricular function and functional capacity in patients with dilated cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 57:870-79, 2011.
3. D. Moertl, (et al.), “Dose-dependent effects of omega-3-polyunsaturated fatty acids on systolic left ventricular function, endothelial function, and markers of inflammation in chronic heart failure of nonischemic origin: a double-blind, placebo-controlled, 3-arm study”, Am Heart J, 161:915.e1-e9, 2011.
4. E.C. Rizos, (et al.), “Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis”, JAMA, 308:1024-33, 2012.
5. C.N. Serhan, “Novel lipid mediators and resolution mechanisms in acute inflammation: to resolve or not?”, Am J Pathol, 177:1576-91, 2010.
6. T. Itoh, (et al.), “Structural basis for the activation of PPARg by oxidized fatty acids”, Nat Struct Mol Biol, 15:924-31, 2008.
7. Y. Zhang (et al.), “4-hydroxy-2-nonenal protects against cardiac ischemia–reperfusion injury via the Nrf2-dependent pathway”, J Mol Cell Cardiol, 49:576-86, 2010.
8. E.J. Anderson, (et al.), “Aldehyde stress and up-regulation of Nrf2-mediated antioxidant systems accompany functional adaptations in cardiac mitochondria from mice fed n-3 polyunsaturated fatty acids”, Biochem J, 441:359-66, 2011.
9. R. Castillo, (et al.), “Antioxidant therapy reduces oxidative and inflammatory tissue damage in patients subjected to cardiac surgery with extracorporeal circulation”, Basic Clin Pharmacol Toxicol, 108:256-62, 2011.
10. S. Judé, (et al.), “Peroxidation of docosahexaenoic acid is responsible for its effects on I TO and I SS in rat ventricular myocytes”, Br J Pharmacol, 139:816-22, 2003.